En el reciente webinar realizado por la Leukemia & Lymphoma Society (Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma) titulado “Entendiendo mis opciones de tratamiento para el mieloma múltiple”, el Dr. Sagar Lonial, MD, FACP* abordó algunos aspectos relevantes sobre el manejo de esta enfermedad y los recientes avances en su investigación.
“Voy a dedicar un poco de tiempo a hablar de la medicina de precisión en el mieloma. Y quiero hablar de ello porque se trata de un área emergente, especialmente en un subconjunto genético de pacientes. Y el subconjunto en el que me voy a centrar realmente es el de los pacientes con mieloma con translocación 11:14. Y voy a hacer hincapié en que es nuestro primer ejemplo de medicina de precisión en el mieloma”.
Venatoclax
Es un fármaco llamado ABT-199 que también se conoce como Venatoclax. El Venatoclax no funciona en la mayoría de las líneas celulares de mieloma. Sin embargo, funciona en unas pocas. Y esas pocas son las que llamamos BCL2-dependientes o tienen la translocación 11:14.
“Y lo que demostramos en una serie de estudios in vitro fue que hay, de hecho, algunos pacientes que eran exquisitamente sensibles a Venatoclax en el mieloma. Y lo que era más común en estos pacientes es que expresaban la translocación 1114”.
Y, de hecho, el segundo paciente más sensible que se ha tratado, según el especialista, con la proteína M llegando rápidamente a cero tuvo una remisión de más de cinco años con Venatoclax como agente único después de que se le dijera que tenía un mieloma refractario y que no tenía otras opciones de tratamiento.
Así que puede ser un tratamiento muy eficaz en los pacientes adecuados. Y, de hecho, lo que también se está empezando a entender desde una perspectiva biológica es que los pacientes afroamericanos que tienen la translocación 11:14 pueden ser más sensibles a Venatoclax que sus homólogos caucásicos que también albergan la translocación 11:14.
Así, la sensibilidad del fármaco es realmente mejor para los pacientes afroamericanos que para los que no lo son. El IC50, es decir, la sensibilidad del fármaco, es realmente mejor para los pacientes afroamericanos que para los no afroamericanos, lo que sugiere que pueden ser más sensibles.
“Estos son datos preliminares, pero en realidad esperamos que esto se pruebe en un ensayo clínico que estamos realizando en nuestro centro, probando una combinación de Venatoclax con otro fármaco en esta población de pacientes”.
Ahora, lo que es más importante, cuando se empieza a tratar a los pacientes con mieloma con Venatoclax, lo que se empieza a ver es que si se mira a los pacientes que no son 11:14 positivos, se ve una tasa de respuesta global muy baja. Cuando se observa solo a los 11:14 en un estudio de fase 1, se ve una tasa de respuesta de aproximadamente el 40%. Y, de hecho, cuando se mira a todos los pacientes en conjunto, tanto los positivos como los negativos, la tasa de respuesta es de alrededor del 21%, pero “esto llevó a nuestro grupo a decir que tal vez deberíamos tratar a más personas con translocación 11:14. Y así lo hicimos”.
“Hubo un ensayo realizado en los EE.UU. y en todo el mundo llamado el ensayo Bellini que sugirió que si se utiliza Venatoclax en todos los pacientes, se ve una mejora en la duración de la remisión, pero en realidad se ve un empeoramiento en la supervivencia general. ¿La razón? No se utilizó el biomarcador, el enfoque de medicina de precisión que recomendamos”.
Por último, señaló el doctor que los agentes inmunomoduladores, y antes la talidomida, fueron fármacos muy eficaces en el tratamiento de pacientes con mieloma refractario y son tan eficaces que se trasladaron a líneas terapéuticas anteriores porque realmente funcionaban muy bien.
Pero lo que se ha aprendido más recientemente es que se puede seguir diseñando sus estructuras para tratar de aprovechar sus efectos secundarios inmunológicos, no sus efectos secundarios, sino sus propiedades inmunológicas.
“Y eso nos llevó a los dos nuevos fármacos de los que vamos a hablar, que se llaman CELMoD porque realmente modulan la inmunidad celular probablemente con más eficacia que los otros. El primer fármaco del que vamos a hablar es la Ibertamida también conocida como CC-220 y el segundo es el CC-92480 ahora conocido como Mezzi. Son los dos CELMoDs más nuevos del bloque”.
Hay unas tasas de respuesta muy alentadoras en un estudio de fase 1, que sugieren que la Ibertamida es muy fácil de combinar con otros agentes para el mieloma utilizados habitualmente. Y como es más potente y tiene un mejor perfil de eventos adversos, es decir, menos efectos secundarios, podría ser un mejor fármaco asociado que cualquiera de los otros dos en las primeras líneas de terapia.
“Ahora, el último fármaco nuevo del que voy a hablar es el CC-92480, también conocido como Mezigdamide. De nuevo, estructuralmente muy diferente a los otros dos. Y, de hecho, lo que sabemos es que tanto IBER como MEZI son capaces de activar las células T y activar en las células K de forma mucho más efectiva que los otros dos. Así que estos fármacos, en mi opinión, son compañeros perfectos de muchas de las terapias inmunológicas de las que ya hemos hablado hoy”.
Es decir, las nuevas dianas y modalidades, incluyendo las células T CAR, los captadores de células T, también conocidos como biespecíficos, y los conjugados de fármacos con anticuerpos, han reunido realmente la parte inmunitaria de lo que hacemos, y tiene el potencial de eliminar el clon maligno en general.
Estos ensayos están probando combinaciones, de nuevo, que se basan no solo en objetivos inmunes, sino también en objetivos existentes como Pis, IMIDs, corticosteroides y anticuerpos monoclonales. Y la medicina de precisión es actualmente una realidad, y yo diría que está ahí en el contexto de los pacientes translocados 11:14.
“Hay otras mutaciones que estamos probando en un par de ensayos, en particular las mutaciones BRAF IDH1 o las mutaciones RAS, que también se están probando con agentes dirigidos. Pero creo que la era de la comprensión de la biología de una mutación específica y su uso como objetivo en combinación con terapias inmunológicas ya está aquí. Y creo que tenemos que asegurarnos de prestarles atención porque pueden ser herramientas realmente importantes para unirse a nuestra batalla contra el mieloma con fármacos como los inhibidores, los esteroides, las células T CAR, los captadores de células T y los conjugados de fármacos con anticuerpos para, en última instancia, eliminar el clon y conseguir que una mayor fracción de pacientes se curen del mieloma”.
*Profesor y presidente del Departamento de Hematología y Oncología Médica y Director Médico del Instituto del Cáncer Winship de la Universidad de Emory Cátedra de la Familia Anne y Bernard Gray en Cáncer Facultad de Medicina de la Universidad de Emory Atlanta, GA